Mekanistiske studier
Hvad laver vi ? > Projekter
Nøglen til at forstå hormonforstyrrelser er, at forstå hvordan hormoner og hormonforstyrrende stoffer virker. I de følgende projekter i CeHoS undersøger vi hormonforstyrrende stoffers virkemåder og hvordan udsættelse for hormonforstyrrende stoffer kan føre til skadelige effekter på helbredet. Flere af projekterne har fokus på pesticider.
Klik på titlen af det projekt du gerne vil læse mere om:
Projektleder: Molekylærbiolog Terje Svingen, Forskningsgruppen for Molekylær- og Reproduktionstoksikologi, DTU Fødevareinstituttet
Projektleder: Molekylærbiolog Monica Kam Draskau, Forskningsgruppen for Molekylær- og Reproduktionstoksikologi, DTU Fødevareinstituttet
Mekanismeudredelse af kønsmisdannelser forårsaget af hormonforstyrrende stoffer
Projektleder: Molekylærbiolog Terje Svingen, Forskningsgruppen for Molekylær- og Reproduktionstoksikologi, DTU Fødevareinstituttet
Op til 1 ud af hvert 125. drengebarn bliver født med kønsmisdannelser, og i flere af disse tilfælde kan det skyldes moderens udsættelse for hormonforstyrrende stoffer under graviditeten. Udviklingen af penis drives af hormonet testosteron og er derfor særligt følsom over for stoffer, der forstyrrer hormonbalancen. Tidligere dyrestudier har vist at udsættelse for stoffer, der forstyrrer testosteron-signaleringen (såkaldte anti-androgene stoffer) i den tidlige udvikling, kan føre til kønsmisdannelser i hanunger. Derudover har syntetiske østrogener også været associeret med samme kønsmisdannelser, hvilket understreger vigtigheden af balancen i kønshormonerne for en normal udvikling af kønsorganerne.
Hvad der molekylært sker, når hormonforstyrrende stoffer påvirker udviklingen af penis, ved vi dog meget lidt om. Formålet med dette projekt er derfor at forstå, hvordan hormonforstyrrende stoffer forårsager kønsmisdannelser. Dette med fokus på hvilke proteiner og gener, der er involveret. Vi vil i et stort rotteforsøg undersøge, hvordan et anti-androgent model stof forstyrrer penis-udviklingen og dermed leder til kønsmisdannelser. Vi vil analysere kønsorganerne fra dette studie ved brug af forskellige molekylære metoder, f.eks. sekventering og mikroskopi. Derefter vil vi med forsøg i cellekulturer præcisere hvilke mekanismer, der er særligt vigtige, og hvordan de spiller sammen, når penis udvikles. Vores ambition er at opnå ny viden om kønsudviklingen og hormonforstyrrendes stoffers påvirkning af denne, så vi mere præcist kan identificere hvilke hormonforstyrrende stoffer, der kan øge risikoen for kønsmisdannelser.
En model til at undersøge forstyrrelser af kønshormonsyntese i føtale Leydig celler
Projektleder: Molekylærbiolog Monica Kam Draskau, Forskningsgruppen for Molekylær- og Reproduktionstoksikologi, DTU Fødevareinstituttet
Hormonforstyrrende stoffer kan påvirke niveauet af kønshormoner i blodet hos dyr og mennesker. Da disse hormoner spiller en helt essentiel rolle under udviklingen, kan sådanne ændringer være problematiske. Tit kender man ikke mekanismen bag ændringen, da kønshormonsystemet er komplekst og fx afhænger af produktionen af hormoner i flere organer samtidig. Typisk anvendes det såkaldte H295R steroidsyntese assay til at få indsigt i kemikaliers potentiale til at forårsage ændringer i kønshormonbalancen. Her anvendes humane adreno-carcinoma celler, som meget vel kan have markante forskelle fra fx produktionen i rotte binyrer eller rotte testikler.
I dette projekt vil vi etablere en alternativ metode til H295R steroidsyntese assay ved at anvende celler der producerer kønshormoner i den føtale testikel, Leydig celler. Vi vil etablere en protokol for kultur af primær føtale rotte Leydig celler. Denne protokol vil blandt andet kunne anvendes som supplement til resultater fra H295R steroidsyntese assay ved testning af kemikalier, samt bidrage til at kortlægge forskellene mellem gnavere og mennesker, der alt sammen vil bidrage til ekstrapolering af forsøgsdata. Dette er vigtigt for at kunne lave en human-relevant risikovurdering. Vi vil i løbet af dette projekt arbejde med en optimering af Leydig celle isolation fra føtale rotter, samt følgende kultur af cellerne med henblik på at kunne kvantificere (som minimum) niveauer af det mandlige kønshormon testosteron. Hvis muligt, vil vi også teste et stof som vi ved kan påvirke steroidsyntesen fx forskolin eller prochloraz. Disse to stoffer anvendes oftest som positive kontroller i H295R steroidsyntese assayet.